6月 25, 2022

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分子演化英雄谱之一——李文雄

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生命科学巨人第二辑-李文雄


这一期要介绍的是华人演化生物学家李文雄。

在求知阶段,少年李文雄的成长并非经典的逆袭式励志故事。天性乐观、兴趣广泛,善于思考是他的标签。他曾一度幻想成为小说家。高中时代他对未来充满了想象,对常识的本质感兴趣。虽然最好的科目是数学、化学、物理,但是他就像大多数年轻人一样,不知道自己未来该干什么。

常言道“时势造英雄”。年轻人不知道该干什么,往往会先找个热门行业试水。青少年时代的李文雄,适逢台湾60年代经济起飞。1961年,19岁的他高中毕业,试图成为詹天佑一样的工程学家,投身建设浪潮。于是,中原大学的土木工程系成了他的首选。可是热爱理性思考和科学逻辑的他,很快意识到实用科目并非他的兴趣所在。大学二年级,他意识到自己更喜欢数学, 但是苦于没有合适的数学研究生项目。研究生期间,他考取了中央大学地球物理专业。此时,他肯定还无法料到未来自己会成为一位著名生物学家。

对数学感兴趣的李文雄决定继续念博士,他选择了应用数学也就是统计学方向。在数学的各种细分专业中,这在是一个热门选项。1968年他被Brown大学录取,开始了4年的博士生涯。布朗大学的学习经历非常愉悦也极为重要,他对随机过程理论产生了浓厚兴趣。博士第二年,需要确定研究课题,他碰到一位来自东方的伯乐 Masatoshi NeiNei接纳他成为自己的学生,并告诉他概率论在遗传学领域将可以解决很多问题。1972年,他们发表论文Total number of individuals affected by a single deleterious mutation in a finite population (American Journal of Human Genetics, 1972)。该文章利用diffusion方法来研究医学遗传学中的问题,即有限群体中单个有害突变在被清除之前,携带杂合子和纯合子突变的病人有多少。凭此论文和他的渊博学识,李文雄获得博士学位。

1973年,李文雄在威斯康辛麦迪逊的James Crow实验室进行了一年的博士后研究。随后,前往德州休斯顿大学担任助理教授。4年后,李发表重要论文Distribution of nucleotide differences between two randomly chosen cistrons in a finite population (Genetics, 1977),解决了基于Sewall Wright无限等位基因模型的情况下,有限群体中等位基因保存的问题。凭借该论文,李获得了中性理论创始人Motoo Kimura的写信支持。据李回忆,该推荐信也帮助他获得晋升的机会。在70年代后期,DNA序列已经获得大量积累。李敏锐意识到DNA序列可能对于解决演化领域的核心问题具有关键意义,于是开启了他辉煌的80年代。

1981年,他与Takashi Gojobori Nei合作,发表第一篇Nature文章Pseudogenes as a paradigm of neutral evolution。该文章设计堪称优雅,触及了两个演化流派的根本争论:选择论和中性论。基于选择论的预期,假基因的突变率会比较低,因为假基因的突变没有选择优势,故而不是正向自然选择的对象。相反,在中性论的角度,假基因的突变率会比较高,因为功能基因的重要性,故而受到负向自然选择(即纯化选择)的影响更强。他们的研究发现支持中性突变理论,在当时颇具影响力。1985年,李文雄与吴仲义在PNAS杂志发表文章Evidence for higher rates of nucleotide substitution in rodents than in man,第一次阐述了分子钟与世代间隔时间之间的关系。他们用编码基因比较人和鼠的演化速度,他们发现,无论是编码区的同义突变、非同义突变,还是基因的上下游区域,鼠的演化速度更快。该发现也更符合中性论而非选择论的预期。1987年,李文雄与Masako Tanimura发表文章The molecular clock runs more slowly in man than in apes and monkeysNature, 1987)。该文章与当时Allan Wilson等人认为的分子钟恒定观点产生冲突,被Allan Wilson拒稿。但是,Kimura作为审稿人之一,认为文章具有说服力和创新性。此前Kimura认为分子演化速率不依赖于世代时间,但是该文章说服了Kimura,证实了分子钟依赖于世代时间的观点更符合中性理论。

整个80-90年代,李文雄实验室还进行了一系列有价值的探索。例如,1987Paul Sharp发表了“密码子适应指数”。同年,发现了植物线粒体和动物线粒体演化的差异,即植物线粒体比核基因和叶绿体演化的速度都更慢。1989年,估计出了单子叶和双子叶分化时间(170 Myr),这一时间早于当时流行观点(120 Myr)。1993年他与Yuxin FuGenetics发表了用于检测DNA片段是否所有突变均中性演化的统计检验方法,也就是DnaSP软件中的D, D*, F and F*检验。该方法的巧妙性在于利用了系谱(genealogy)结构的内外枝受到选择的差异,即外枝(external branch)比内枝(internal branch)更容易受到自然选择的影响。90年代的李文雄更加关注分子实验研究,也发表了一系列有价值的研究。1995年在Science杂志发表文章《Adaptive Evolution of Color Vision Genes in Higher Primates》以及1999年在Nature杂志发表文章《Trichromatic vision in prosimians》均研究探讨色觉基因在高等灵长类的适应性演化和起源。

除了对中性演化理论的证明,以及基于序列分析的表型分子演化研究,李文雄还90年代-2000年后还发表了新的演化理论如“雄性驱动理论(male-driven evolution)”。例如,Male-driven evolution of DNA sequencesNature, 1993)和Strong male-driven evolution of DNA sequences in humans and apesNature2002),以及在PNAS杂志发表的Weak male-driven molecular evolution in rodents,都阐述高级灵长类、啮齿类中“雄性驱动理论”的表现。“雄性驱动理论”认为雄性比雌性的突变率更高,因为雄性比雌性每一代的雄性减数分裂次数更多。雄性驱动演化在高级灵长类中比啮齿类中更强。人类基因组草图在2001年完成之后,Nature杂志邀请李文雄撰写分析人类基因组的文章。他和合作者用短短6周完成了Evolutionary analyses of the human genome (Nature, 2001)。该文章有一些有趣发现,也提出了一些难题,例如蛋白质结构域共享是非常普遍的,同时很多结构域的排列也是很保守的,因此重复基因的真实数量评估是一个难点,尤其对于短肽序列。

在基因重复的研究方面,李及其合作者也有一些有价值成果。例如,聚焦于重复基因和突变的文章Role of duplicate genes in genetic robustness against null mutations (Nature, 2003),发现重复基因可以补偿丢失功能突变的效应。研究重复基因表达的文章Duplicate genes increase gene expression diversity within and between species (Nature genetics, 2004),发现重复基因可以增加物种内和物种间的基因表达的多样性。

近年来,李进入一些新的领域。例如,他试图利用C4植物光和效率高的特点,把C4基因引入C3植物,来增加作物产量。同时,他也聚焦于一些基础性问题,如利用新的测序方法,来大规模鉴定转录因子结合位点。

虽然是一位科学家,李的业余生活也很丰富。他时常陶醉在音乐中,享受音乐带来的幸福和灵感。音乐是他长久的爱好。从德州工作的时候,他和朋友们组织了“彩虹合唱团”。每周二进行练习和表演,持续了近15年。此外,他几乎每天都进行游泳锻炼,保持了健康的体魄。

未来希望李教授为我们带来新的理论和科学发现。

后记

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那一年,我保送到了中科院昆明动物研究所,选择了貌似有趣的动物学专业,方向是哺乳动物系统进化(演化)。初进实验室,我无知茫然的眼神,便望向了师兄(现广州大学教授)的桌面。那里,赫然矗立了两本书。他看出了我的兴趣,便隆重给我介绍起来。一本是Molecular Evolution and Phylogenetics,作者是Masatoshi NeiSudhir Kumar;另外一本是《分子进化基础》,作者李文雄。多年以后,在芝加哥大学访问求学期间,我多次在校园见到李文雄老师,才知道他是芝加哥大学教授。有一天,终于鼓起勇气对他说:李老师,很荣幸见到您,您是分子演化领域传说中的人物,能否跟您合个影?他笑呵呵的答应了。

随着研究的深入,我逐渐阅读到更多他过往学术文献甚至访谈记录。对其研究工作和重要性有了更深入的了解。我很好奇,他作为一个演化学家的成长和思想历程,以及如何推动了这个领域的进步。于是就有了上文,参考了公开的资料同时结合我个人的学术解读。

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撰文:陈俭海博士

参考文献: 

Wen-Hsiung Li, Adventures of a Mathematician in Evolutionary Biology, Genome Biology and Evolution, Volume 13, Issue 3, March 2021, evab012, https://doi.org/10.1093/gbe/evab012

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